ОКХиБП / Центр скрининга и доклинических испытаний

Институт проблем химической физики РАН

Центр скрининга и доклинических испытаний

 

Основные направления деятельности Центра:

  1. Поиск новых высокоэффективных противоопухолевых агентов среди химических соединений разных классов (комплексные соединения на основе металлов платиновой группы, доноры монооксида азота, нитроксильные комплексы железа, гибридные структуры на основе фуллерена, производные гидроксамовых и дикарбоновых кислот и др.) .
  2. Скрининг новых химичеких соединений, с целью выявления специфической противоопухолевой активности.
  3. Доклиническое изучение специфической активности новых и воспроизведенных противоопухолевых препаратов.
  4. Изучение соединений хемосенсибилизирующего действия и их комбинированного использования в сочетании с известными противоопухолевыми препаратами.
  5. Дизайн и экспериментальное исследование фотодинамического действия новых фотосенсибилизаторов.
  6. Изучение безвредности лекарственных средств:
    • «острая» токсичность (мыши, крысы)
    • «субхроническая» токсичность (мыши, крысы)
    • «хроническая» токсичность (мыши, крысы)
  7. Подготовка молодых специалистов (курсовые, дипломные и диссертационные работы).

Методы исследования:

В ЦСиДИ ИПХФ РАН используют широкий арсенал современных методов исследований:

Токсикологические исследования

  1. Изучение острой токсичности
  2. Исследование кумуляции методом субхронической токсичности
  3. Изучение хронической токсичности

Перечень тестов:

  1. Интегральные показатели
  2. Гематологические исследования
  3. Биохимические исследования (необходима покупка метаболических клеток и приборов для биохимического анализа мочи)
  4. Физиологические исследования (необходимо оборудование для проведения поведенческих тестов)
  5. Патоморфологические исследования (при условии получения гистологического оборудования)

Исследование эффективности лекарственных средств

  1. Изучение противоопухолевой активности лекарственных средств
  2. Изучение спектра противоопухолевой активности на перевиваемых опухолях мышей:
  3. Лимфоидная лейкемия P-388,
  4. Лимфоидная лейкемия L1210,
  5. Аденокарцинома молочной железы Ca755,
  6. Меланома В16,
  7. Эпидермоидная карцинома легких Льюис LL,
  8. Аденокарцинома толстой кишки АКАТОЛ
  9. Выбор оптимального пути введения в организм
  10. Определение диапазона терапевтических доз
  11. Выбор оптимальной схемы применения
  12. Изучение действия на развившуюся опухоль
  13. Изучение действия на опухоли с приобретенной лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью
  14. Оценка эффективности в комбинации с известными противоопухолевыми препаратами
  15. Сравнительное изучение субстанции и лекарственной формы

Оценка эффективности противоопухолевого действия лекарственных средств

  1. Оценка противоопухолевого эффекта по торможению роста опухоли
  2. Оценка ингибирующего рост опухоли эффекта по логарифму погибших клеток
  3. Оценка противоопухолевого эффекта по увеличению продолжительности жизни
  4. Оценка противоопухолевого эффекта по числу полных ремиссий и излечению от опухоли

Изучение фотоиндуцированных противоопухолевых свойств лекарственных средств

  1. Скрининг фотосенсибилизаторов
  2. Изучение абсорбционных и флуоресцентных спектральных свойств красителей в водных средах
  3. Изучение фотоиндуцированной и «темновой» цитотоксичности фотосенсибилизаторов in vitro на опухолевых клетках млекопитающих
  4. Изучение фотоиндуцированной противоопухолевой активности in vivo на мышах со стандартными перевиваемыми злокачественными опухолями различного гистогенеза
  5. Изучение биораспределения методом флуоресцентной спектроскопии

Используемые в исследованиях экспериментальные животные:

  • Мыши: иммунокомпетентные C57Bl/6j; DBA; CBA; Balb/c; BDF1;
  • Крысы: неинбредные.

Общая площадь помещений ЦСиДИ РАН – 1800 кв.м.

В состав объекта входят:

  1. Питомник
    1. Площадь 302,5 кв.м.
    2. Состав помещений: моечные помещения, комнаты для содержания и разведения животных, карантинная, склад кормов, кухня, комната отдыха персонала, склад отходов, кабинет заведующей.
    3. Виды животных: инбредные и гибридные мыши (BDF1, C57BL/6, DBA/2, BALBc, AKR)
    4. Производительность (~10000 линейных и гибридных мышей/год)
  2. Виварий
    1. Площадь 158, кв.м.
    2. Состав помещений: секционная, операционная, тёмная комната, клеточная комната
    3. Виды работ: трансплантация экспериментальных опухолей линейным и гибридным мышам с целью поддержания жизнеспособности опухолевых тканей
    4. Производительность: с целью поддержания 6 опухолевых штаммов в жизнеспособном состоянии ежегодно трансплантируется солидных либо асцитных опухолей ~3500 животным, при изучении противоопухолевой активности опухоли перевиваются ~5000 животным. Ежегодно проводятся испытания нескольких десятков соединений.
  3. Лаборатории
    1. Площадь 549,6 кв.м.
    2. Состав помещений: лабораторные помещения, кабинеты, складские помещения.
    3. Виды работ: проведение биохимических, биофизических и молекулярно биологических исследований
  4. Вспомогательные помещения
    1. Площадь 552,2 кв.м.
    2. Состав помещений: актовый зал, электощитовая, вентцентр, подсобные помещения и др.

Полученные за последние 5 лет с использованием УНУ Питомник и виварий ИПХФ РАН значимые научные результаты

В период 2011-2015 г.г. с использованием базы и оборудования УНУ Питомник и виварий ИПХФ РАН проводились исследования в области создания оригинальных противоопухолевых средств и других потенциальных лекарственных препаратов таких как:

  1. Инновационные препараты из класса нитрозильных комплексов железа для химиотерапии солидных опухолей. Нитрозильные комплексы железа являются синтетическими аналогоми природных доноров NO и способны самопроизвольно (без дополнительной фото-, термо- или ферментативной активации) в протонных средах генерировать NO - ключевую сигнальную молекулу, регулирующую процесс развития опухолевых новообразований.
  2. Потенциальные лекарственные препараты для лечения метастазов. Показана высокая антиметастатическая активность органических комплексов четырехвалентной Pt с лигандами на основе производных никотиновой и изоникотиновой кислот, замещенных пиридинов и замещенных амидов пиридинкарбоновых кислот, ряда дикарбоновых кислот, других метаболитов, а также органических соединений - доноров NO.
  3. Комплексы четырехвалентной платины с антиоксидантными группировками для химиотерапии опухолей. Синтезировано более 150 комплексов платины разной структуры. Исследуется их цитотоксичность, острая токсичность и противоопухолевая активность на экспериментальных моделях опухолей животных. Исследовано влияние различных их модификаций на антиоксидантные свойства комплексов платины. Обнаружен выраженный эффект синергизма цисплатина и комплексов четырехвалентной платины с нитроксильными радикалами, позволяющий добиваться 100% излечения животных с лейкемией.
  4. Хемосенсибилизаторы цитостатиков на основе органических нитратов. Обнаружено, что наиболее эффективным противоопухолевым соединением из класса органических доноров NO является соединение динитрат-3,3-бис(гидроксиметил)оксетана, на котором обнаружены три вида противоопухолевых эффектов - антиметастатическая активность, эффект хемосенсибилизации и способность ингибировать развитие лекарственной резистентности.
  5. Хемосенсибилизаторы цитостатиков на основе производных органических кислот. Разработаны методы региоселективного синтеза новых оптически активных циклических гидроксамовых кислот на основе хиральных альфа-аминогидроксамовых кислот нейтрального типа. Синтезированы рацемические спироциклические гидроксамовые кислоты (ЦГК, производные 1-гидрокси-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-она), содержащие фармакофорные имидазолидиновый и пиперидиновый фрагменты с различными заместителями. Показано, что ЦГК являются эффективными ингибиторами активности фермента гистондеацетилазы в клетках рака молочной железы. Установлено, что ЦГК являются малотоксичными соединениями. Исследованием противоопухолевой активности in vivo ЦГК показано, что в полихимиотерапии с цисплатином и циклофосфаном данные соединения обладают выраженной хемосенсибилизирующей противоопухолевой активностью, увеличивают продолжительность жизни экспериментальных животных и ингибируют образование метастазов.
  6. Гибридные соединения – хемосенсибилизаторы цитостатиков на основе водорастворимых производных фуллеренов. Обнаружен выраженный эффект хемосенсибилизирующего и антиметастатического действия производных фуллеренов при создании на их основе гибридных структур путем ковалентного присоединения традиционных цитостатиков - метотрексата, доксорубицина, или образования с ними молекулярных ассоциатов.
  7. Инновационные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Разработано несколько гибридных соединений на основе антиоксиданта (мексидола и его аналогов) и доноров оксида азота (в том числе нитросукцината) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов. Предварительные испытания во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных соединений (ВНЦ БАВ, г. Купавна) и в Воронежской ветеринарной академии на лабораторных животных показали, что данные субстанции не имеют аналогов по своей противоишемической, антигипоксической и антистрессорной активности.
  8. Универсальный гель - композит на основе биоантиоксиданта и природных регуляторных пептидов. Разработан и прошел предклинические исследования в рамках работ по заданию ГВМУ Минобороны РФ. Высокая терапевтическая активность композита позволяет применять его для лечения огнестрельных ранений, ожогов, обморожений и травматических повреждений.
  9. Инновационные противовирусные лекарственные средства на основе производных фуллеренов. В рамках планов фундаментальных исследований ИПХФ РАН и ряда госконтрактов ФЦП впервые синтезирован новый класс углеродных наноструктур - водорастворимых производных фуллеренов, у которых обнаружен широкий спектр противовирусной активности. Исследования проводятся совместно с ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.

Наличие сертификата и других сведений о метрологическом обеспечении:

Ветеринарное удостоверение Государственной ветеринарной службы РФ 250 № 0029783 от 23.05.2016.

Научные отделы